Chińscy badacze twierdzą, że ustalili, dlaczego psychodeliki mogą działać przeciwdepresyjnie i jednocześnie wywoływać halucynacje. Według pracy opublikowanej w „Nature Neuroscience” za oba efekty odpowiadają różne sygnały z tego samego receptora w mózgu, co otwiera drogę do leków bez „tripa”.
Dwa sygnały z jednego receptora
Psychodeliki takie jak LSD czy psylocybina działają przede wszystkim na receptor serotoninowy 5-HT₂A. Po jego aktywacji uruchamiają się w komórce dwa główne szlaki: Gαq/Ca²⁺ oraz β-arestyny. Dotąd nie było jasne, który z nich odpowiada za działanie przeciwdepresyjne, a który za halucynacje.
Zespół prof. Wanga Shenga z Chińskiej Akademii Nauk, we współpracy z prof. Chengiem Jianjunem z ShanghaiTech University, wiąże gwałtowny szczyt sygnału Gαq/Ca²⁺ z reakcjami podobnymi do halucynogennych. Z kolei sygnał β-arestyny sumujący się w czasie ma podtrzymywać trwały efekt przeciwdepresyjny. Jeśli to się potwierdzi, oba działania można rozdzielić.
Nowy związek i znaczenie czasu wiązania
Naukowcy wcześniej opracowali związek IHCH-7086, który w 2022 roku w badaniach na myszach dawał szybki efekt przeciwdepresyjny bez wykrywalnych reakcji halucynogennych. Teraz, optymalizując jego strukturę, stworzyli IHCH-8134. W testach komórkowych silnie aktywował on β-arestynę, nie uruchamiając sygnału Gαq/Ca²⁺. U myszy dawał szybkie i długotrwałe działanie przeciwdepresyjne. Nie wywoływał zachowań podobnych do reakcji na LSD u myszy ani u makaków, nie stwierdzono też pogorszenia koordynacji ruchowej czy funkcji poznawczych.
Drugi wątek dotyczy tego, jak długo lek pozostaje związany z receptorem. LSD odłącza się od niego znacznie wolniej niż psylocyna, czyli aktywny metabolit psylocybiny. Dzięki temu przy powtarzanych małych dawkach LSD kolejne porcje nakładają się na wcześniejsze zajęcie receptora. Sygnał β-arestyny narasta aż do poziomu związanego z trwałym efektem przeciwdepresyjnym, a pojedyncze piki wapniowe pozostają poniżej progu wywołującego reakcje halucynogenne.
W badaniach na zwierzętach powtarzane małe dawki LSD dawały trwały efekt przeciwdepresyjny u myszy bez wykrywalnych reakcji halucynogennych. Małe dawki psylocybiny też ich nie wywoływały, ale z uwagi na szybkie odłączanie się psylocyny nie dawały też trwałego efektu przeciwdepresyjnego. Co ciekawe, wstępne podawanie małych dawek psylocybiny osłabiało późniejsze reakcje halucynogenne po dużej dawce LSD lub psylocybiny, nie zmniejszając działania przeciwdepresyjnego.
Co to oznacza w praktyce
Autorzy wskazują dwie drogi do bezpieczniejszych terapii: projektowanie związków, które selektywnie aktywują β-arestynę, oraz dobór schematu dawkowania dla wolno odłączających się psychodelików. Warto pamiętać, że to na razie badania na komórkach i zwierzętach, więc nie wiadomo jeszcze, czy u ludzi efekt będzie taki sam.
Dla polskiego pacjenta to na razie perspektywa odległa. Terapie oparte na klasycznych psychodelikach są w zaawansowanych badaniach klinicznych. Kandydat oparty na LSD (DT120) i syntetyczna psylocybina (COMP360) otrzymały w USA status przełomowej terapii od FDA. Stosowanie takich substancji poza badaniami nie jest w Polsce legalne, a każdy lek musiałby przejść ocenę regulacyjną, w UE zwykle przez Europejską Agencję Leków. Obecnie żadna z tych terapii nie jest dostępna jako standardowe leczenie depresji.
Dla osób chorujących na depresję istotne może być to, że ograniczenie halucynacji potencjalnie zmniejszyłoby potrzebę wielogodzinnej opieki w trakcie podania leku. To jedna z głównych barier w upowszechnieniu terapii psychodelicznych. Na razie to jednak hipoteza, którą muszą zweryfikować badania z udziałem ludzi.
Źródło: Medical Xpress – „How psychedelics could deliver antidepressant benefits without hallucinogenic effects”
